來源：藥事縱橫-梅希

藥用輔料是指生產藥品時處方中使用到的賦形劑和添加劑，是除了活性成分（原料藥，API）或前體藥物以外，在安全性方面已進行了合理評估的物質。輔料除了賦形、充當載體、提高穩定性外，還具有增溶、助溶、調節藥物釋放等重要功能，是可能會影響到制劑的質量、安全性和有效性的重要成分。在制劑制備過程中，藥用輔料選用是否得當會影響制劑的安全性、有效性、穩定性、經濟性和順應性。

本文通過圍繞輔料的關鍵質量屬性，通過幾個案例展示了輔料功能和性質對制劑研發的影響，并總結了輔料質量屬性的分析技術，旨在提示廣大研發人員重視輔料的質量研究與控制。

輔料可以有多種分類方式，如下圖可見，包括有機輔料、無機輔料，每類別根據結構不同都可以分為簡單（結構簡單、明確）和復雜（結構復雜、不明確）的，根據來源不同，分為合成、半合成、天然的輔料。

關鍵質量屬性是物理的、化學的、生物的、微生物的屬性和特性，這個屬性應被限定在一個適當的限度、范圍內，以確保產品的質量。

對于原料藥而言，可能包括質量標準范圍內的，如有關物質、含量、異構體、水分、干燥失重、殘留溶劑、溶解性等，還有可能包括與制劑的溶出度、生物利用度、穩定性、工藝等相關的晶型、粒度、晶癖。

而對于輔料而言，一般包括雜質、粒度、粘度、pH、分子量分布等特性。與原料不同，輔料的關鍵質量屬性有時很難發現，由于受到API（性質、劑量大小）、處方（組成、比例）、生產工藝等的影響，某種屬性（例如粘度）對于某藥物可能是關鍵的，而對另一種藥物，或另一個不同劑量的藥物而言，可能就不是關鍵的，也就是說輔料屬性的發現和確定是否關鍵與很多因素有關，如果在研發初期研究不充分、沒有發現、沒有總結，可能就不會發現輔料的關鍵質量屬性，即使一次通過生物等效性試驗（BE），也難保后期放大、持續生產、臨床安全性、有效性方面不出問題。

因此，在研究過程中，我們還應該把更多的精力放在系統研究輔料特性上，細致思考和觀察，把輔料的CQAs與成品的處方組成、生產工藝和CQAs結合起來，找到其中的因果關系。

不難理解，與API一樣，輔料的理化性質、機械性質的差異也是由其生產工藝決定的，不同的生產工藝（或參數）會生產出不同性質的輔料。如果輔料生產的起始物料、生產工藝（如全合成、半合成、發酵）、生產設備、生產規模、工藝參數等發生了變化，那么輔料中也就可能產生新的工藝雜質，也可能導致某些理化性質發生變化，甚至引起機械性質、粉體學性質的變化，例如不同pH、不同粒度等。

一般來講，對于通過發酵、降解工藝生產的輔料，其發生質量差異的可能性比全合成的輔料要大。因為前兩者的生產工藝有時較復雜，工藝參數控制往往較寬，而后者如果起始物料不變，工藝參數調整的空間較小。

在原輔料相容性過程中，在不同廠家輔料的篩選中，在穩定性的放樣考察中，要特別注意研究和總結不同性質的輔料對有關物質、含量、溶出等CQA的影響，然后去分析輔料的哪些屬性會引起這種結果，是水分、pH、雜質、過氧化物、粒度還是其他。對于特殊工藝制備的制劑（如緩釋制劑），特殊BCS分類的藥物（如BCS II或IV類）來講，輔料的特性研究更加關鍵。研發中，要關注不同供應商來源的同種輔料、相同廠家的不同批次輔料之間的差異，盡可能多了解輔料的生產工藝。

輔料CQA能否發現，與人員水平有關、工藝有關、還與所選擇檢測方法和技術有關。

輔料對制劑成品質量屬性、生產工藝的影響是通過輔料的功能、輔料的質量以及輔料與輔料、輔料與藥物的相互作用來實現的。輔料的性質可分為物理性質和化學性質兩大類。在物理性質中，常見的性質例如粉體學性質（流動性、可壓性、粒度分布、形態等）；化學性質中，常見的性質例如化學結構式、取代度、雜質等。目前有非常多的關于輔料特性差異的報道，作者僅僅列出幾個案例來說明問題，其他代表性案例，讀者可自己可通過文獻查找，不再一一列舉。

Parteck?M200、M100 直壓甘露醇和直壓甘露醇C、D 這四種不同型號的甘露醇與主藥相容性好，但不同型號的甘露醇之間還是存在一些差異[1]。

表1. 粉體學測定結果

一般來說，卡式指數在25%以下時流動性較好，卡式指數越小，粉體的填充性越好，相反卡氏指數較大，可壓性好。通過表1可以看出除Parteck? M100 直壓甘露醇外的3 種型號甘露醇及其混合藥物后測得的卡式指數均小于20%，而Parteck? M100 直壓甘露醇及其混粉的卡式指數也不大于25%，在填充性和可壓性方面各有所長。

然而，在不同溶出介質中的溶出曲線表明，在水中，含Parteck? M200、M100直壓甘露醇的模型藥物吲達帕胺的溶出結果優于直壓甘露醇C、D，而在其他3 種溶出介質中的4條溶出曲線趨勢一致，說明藥物與Parteck? M200、M100 直壓甘露醇混合壓片后的溶出度具有一定優勢。

圖1. 片劑在水（A）、0.1mol/L 鹽酸（B）、pH 4.5 醋酸緩沖液（C）和pH 6.8 磷酸緩沖液（D）中的溶出曲線

通過這個案例可知，相同種類輔料不同型號、不同粉體學性質的輔料在特定處方、工藝條件下，對制劑成品的關鍵質量屬性影響不同，因此對于粉末直壓工藝而言輔料的粉體學指標是一個關鍵因素。

采用粒徑較大的物料甘露醇200SD和氯雷他定混合粉壓片，發現壓片過程中的硬度、厚度、重量差異等均符合要求，但壓片結束時片子的含量偏高，是什么原因呢？

原來200SD在混合粉中先從料斗中流出，而粒徑較小的主藥粘在料斗壁上，最后流出，導致壓片結束時飼料器及片子含量偏高。當換用粒度較小的甘露醇100SD 時，由于100SD的粒徑和主藥差異不大，因此并沒有出現分層的現象，示意圖如圖2 所示[2]。

圖2. 粉體在壓片過程中料斗內的流變學

作者在對壓片過程中模孔和片子的數據進行分析時發現，甘露醇100SD和200SD混合粉體表現出了相同的現象：模孔內的含量均比同時間的片子含量偏高。產生這種現象的原因是什么呢？作者認為，對于直接壓片工藝，粉末并未經過制粒過程，粉末分子間僅有微弱的范德華力連接，很容易受到外界的影響，上沖在壓模孔里的物料時，造成了粒徑較小的主藥飛散出模孔而使最終片子的含量相對偏低。

通過這個案例可知，相同種類不同粒度的輔料，在特定藥物、處方、工藝條件下，對成品的生產工藝和關鍵質量屬性的影響不同，因此“粒度”是一個關鍵因素，在一個選定的制劑工藝條件下，需要對輔料提出“特殊要求”。

在設計難溶性藥物口服固體制劑時，制劑人員面臨著極大的挑戰，特別是高劑量藥物。提高溶出度和/或溶出速率是提高難溶解性藥物口服生物利用度的必要條件。目前有許多方法可以提高溶出，如采用酸化劑或堿化劑調節pH值、絡合物、固體分散體、制備成無定型藥物、減小粒度以及使用表面活性劑等。表面活性劑可以在提高藥物溶解度方便發揮一種或多種作用，如改善藥物的潤濕性和溶解性，并減少或防止藥物沉淀。從生產角度而言，使用表面活性劑提高溶解度比其他非常規劑型（如固體分散體）更適合生產與降低成本。

十二烷基硫酸鈉（SLS）是一種很常用的陰離子型表面活性劑，具有很強的增溶能力，用在固體口服制劑中提高難溶性藥物的溶解度。除了上述作用之外，SLS還會影響口服固體制劑的生產過程。不同來源的SLS含有不同含量的表面活性雜質，其中大部分是同源的醇類，其表面活性在SLS的兩個數量級以上（見表2）。這些已知或未知的雜質可能有助于表面活性劑的功能，并改變SLS在溶出介質或固體口服制劑中提高藥物溶解性時的增溶作用。不同來源的SLS可能具有不同的物理性質，如熔點、粒度、微觀形態，這可能影響藥物的溶出和生產過程[3]。

表2. 不同來源的SLS檢測結果

不同來源的SLS的掃描電鏡圖如下所示，Spectrum公司SLS大多數顆粒具有更少的球形形狀，長度大于25μm，一些聚集體大于150μm。Cognis公司的SLS大多數顆粒是較大、多孔、不規則的聚集體。Sigma公司的SLS顆粒呈薄片狀，表面有層狀結構，顆粒的直徑約為2μm至數百微米。三個公司的SLS粒度分布測定結果差異很大。

圖3. Spectrum公司的SLS掃描電鏡圖

圖4. Cognis公司的SLS掃描電鏡圖

圖5. Sigma公司的超純SLS掃描電鏡圖

圖6. Spectrum、Cognis、Sigma公司的SLS粒度分布圖（未微粉、微粉）

在濕法制粒中，不同來源和不同粒度的SLS所需的水量和制粒時間也不同。含有SpectrumSLS的輔料制粒時的用水量比其他兩個來源的SLS少。因此在固定制粒時間時制粒所需的水量與SLS的表面張力的順序相同：Spectrum < Cognis < Sigma（超純）。

表3. 不同來源和不同粒度的SLS所需的水量和制粒時間

根據上述案例可見，在進行含有SLS的制劑處方工藝研究中有必要研究不同來源SLS的性質、粒度分布等性質，必要時制定輔料的內控標準。

某藥物的片芯輔料之一為all-rac-α-Tocopherol，中文名為α-生育酚，結構式中含有酚羥基，作為抗氧劑使用。但有時研發人員誤將其認為是維生素E而使用了中國藥典中的原料藥維生素E作為抗氧劑使用，從結構式中可見由于藥典中的維生素E為α-生育酚的醋酸酯，因此已沒有抗氧化作用了。所以，使用輔料時應注意輔料的化學結構和其作用的關系。

輔料中也有很多類活性雜質，這類雜質可以與API發生反應。以過氧化物為例，聚山梨酯、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、聚乙二醇（PEG）、羥丙基纖維素（HPC）等是含有過氧化物的輔料，如果根據文獻報道或研究發現API容易被氧化，由于不同的API對氧化的敏感性可能不同，那么在處方篩選階段就需要設計相應的實驗來研究論證這些輔料中不同過氧化物含量對制劑中雜質的影響，根據數據結果來確定該輔料中過氧化物需要控制在什么限度才能保證制劑的質量和穩定性，保證雜質在整個貨架期內的增加趨勢不高于原研制劑。

輔料中的過氧化物包括過氧化氫(H2O2)，氫過氧化物(ROOH)，有機過氧化物(ROOR’)等。過氧化物常用于聚合物的生產，在純化過程中很難被完全去除，此外，在聚合物的降解時也可能會產生過氧化物。不同的生產條件、純化工藝、不同存放時間、不同生產廠家、以及相同廠家不同批次之間，過氧化物的含量都可能存在較大差異。

過氧化物可以通過以下三種途徑與API發生氧化反應：親核加成、親電取代、金屬存在下的自由基反應。如果發現API中的氧化雜質增加，且處方中包括上述輔料應進行由針對性的研究和控制。

醛類、有機酸（如甲酸、乙酸等）、還原糖、元素雜質等輔料中活性雜質的控制綜見美國基因泰克公司的綜述[4]。 

從上述案例中可見，輔料變異有時會顯著影響自身的性質和功能，也會對制劑的關鍵質量屬性和工藝的選擇重要有影響。我國仿制藥一致性評價申報資料中的P.4部分就要求對輔料的控制進行研究和說明。因此，在仿制藥研發中，不但制劑人員應該對輔料有深入了解，分析人員也應該掌握評價輔料特性的分析方法，以促進對QbD藥品研發先進理念的理解。

從上文分析可知，輔料差異的來源包括：source to source，site to site，batch to batch， supplier to supplier，year to year等。為了表達這些差異，我們可以從“微觀”和“宏觀”兩個角度進行分析。

輔料的微觀屬性分析技術。X射線粉末衍射法、DCS法、TGA法、NIR法、固態核磁SSNMR、KFT或干燥失重法、pH測定法等方法常用來對輔料的微觀屬性進行分析，如結構式、晶型或無定型、熔點、水分、酸堿度等。其中，SSNMR法區分輔料化學結構、NIR法在區分輔料批間差異方面具有重要應用。

輔料的宏觀屬性分析技術。輔料粉體學特性的測定方法，如流動性、堆密度、壓縮指數、粒度分布、掃描電鏡（SEM）等指標都有相關的檢測技術，詳見USP<1174> POWDER FLOW粉體流動性等其他檢測技術章節。

當輔料的來源、生產工藝、穩定性等發生變化時，采用上述分析技術進行綜合分析，往往可以發現輔料性質的差異，當然輔料的檢測方法也是需要進行方法學驗證的。

ICHM7和ICHQ3D大家經常會用于成品的質量控制，如原料藥或制劑。但是，對輔料的質量控制而言，也有特殊規定。例如ICHM7規定對已上市藥品中使用的輔料、香精、著色劑等可不進行基因毒性雜質的有關研究，然而對于新輔料而言，ICHM7要求對首次在制劑中使用到的輔料進行安全風險評估，因此這類輔料需要關注遺傳毒性雜質的控制。ICHQ3D用于原料藥和制劑的金屬雜質控制，對于輔料而言，也可能引入金屬雜質，如Pt、Pd等，ICHQ3D同樣適用于輔料的金屬雜質研究，常用的方法為ICP-MS。

此外，EP、USP-NF、JP等國外藥典標準也經常收載ChP沒有收載的輔料標準，在對輔料標準進行分析研究時，應考察將其匯總對比，詳細標準檢測方法和限度，根據對制劑產品關鍵質量屬性的影響，制定相應的控制指標和控制方法、限度標準，從物料的源頭上來確保產品質量的穩定性和均一性。

QbD理念通過ICHQ8、Q9、Q10指導原則進行了表達，QbD強調對制劑處方、工藝的理解和控制，其中重點概念包括目標產品質量概括QTPP、關鍵質量屬性CQA、關鍵物料屬性CMA、設計空間DS等。因此應該對原料、輔料、包材、工藝、設備、分析方法等進行充分的研究與理解，對今后可能出現變異進行提前判斷。

對于輔料的選擇，是藥品研發中一個很重要的環節，輔料的選擇影響生物利用度（BA）或生物等效性（BE）、藥物穩定性以及生產重復性。有時，輔料選擇時往往需要綜合考慮很多問題，如為了提高生物利用度、生物等效性而犧牲一定程度的藥物穩定性，這時就需要選擇合理的包材或制定合理的控制策略來實現和保證。

把輔料的CQAs與制劑成品的QTPP聯系起來，只要制定了輔料控制策略就能夠保證產品符合要求，而為了完成這種“過程中的控制策略”，首先需要結合國內外藥典標準對輔料的基本檢測指標進行分析；其次需要結合輔料的廠家報告和自檢結果分析存在的差異；第三需要結合制劑處方工藝研究尋找輔料的CQAs并制定適用于特定藥物的內控標準。

輔料雖然無藥理活性，但卻是制劑的重要組成部分，缺少輔料制劑的性能是無法實現的。藥品中使用到的輔料的性質往往是發生變化的，這些變化往往來源于生產工藝的變化。輔料的某種特性的變化會影響到制劑的性能和功能，應充分理解了這些變化對制劑關鍵質量屬性的影響。多種輔料的分析檢測技術為評估這些變化提供了方法，應注意積累和總結。此外，輔料的包裝、貯藏條件對輔料質量的影響，例如光、氧、濕、熱等因素都會促進輔料中過氧化物的形成，聚維酮等輔料使用中需注意包裝的合理性和完整性。

可以預見，隨著我國仿制藥一致性評價工作的深入開展，人們對輔料關鍵質量屬性的研究和控制將會得到前所未有的重視。

[1]白璐,王博,吳疆,任曉文.不同型號甘露醇對吲達帕胺直接壓片的影響研究[J].現代藥物與臨床,2014,29（4）：338-341

[2]趙存婕.探討不同粒度的甘露醇對于直接壓片產品的影響[J].黑龍江醫藥,2014,27(3):559-562

[3]Dongmei Qiang, Jocelyn A.Gunn, Leon Schultz & Z. Jane Li.Evaluation of the impact of sodium lauryl sulfate source variability on solid oral dosage form development [J]. Drug Development and Industrial Pharmacy, 2010; 36(12): 1486–1496.

[4]Kelly Zhang, Jackson D.Pellett, Ajit S. Narang, Y. John Wang, Yonghua Taylor Zhang. Reactive impurities in large and small molecule pharmaceutical excipients-A review [J]. Trends in Analytical Chemistry,101 (2018) 34-42.